أ.د. محمد الربيعي*
الشيخوخة هي عملية بيولوجية معقدة تعاني منها جميع الكائنات الحية. تتميز بتدهور تدريجي لا رجعة فيه في الوظائف الفسيولوجية وزيادة التعرض للأمراض المختلفة مع مرور الوقت. يتأثر معدل ومدى الشيخوخة بالعوامل الوراثية والبيئية ، مثل النظام الغذائي ونمط الحياة والتوتر والتعرض للمواد الكيميائية السامة والمضرة. على المستوى الجزيئي والخلوي ، ترتبط الشيخوخة بالعديد من الآليات التي تسبب الضرر والخلل في الحامض النووي والبروتينات والعضيات والخلايا. تتضمن بعض هذه الآليات الاضطراب الجيني ، وتقصير التيلومير ، والتعديلات اللاجينية ، وفقدان البروتين proteostasis) (، وضعف الالتهام الذاتي autophagy) (، واختلال وظائف الميتوكوندريا ، والشيخوخة الخلوية ، واستنفاد الخلايا الجذعية ، والاتصالات بين الخلايا، واستشعار المغذيات. يمكن أن يساعد فهم كيفية مساهمة هذه الآليات في أمراض الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر في تطوير استراتيجيات لتعديلها وتحسين النتائج الصحية. على سبيل المثال ، ثبت أن بعض الفعاليات مثل تقييد السعرات الحرارية ، والتمارين الرياضية ، ومضادات الأكسدة ، والعوامل المضادة للالتهابات ، ومزيلات الشيخوخة senolytics) (، وعلاج الخلايا الجذعية ، والعلاج الجيني ، والعوامل الدوائية تؤثر على بعض هذه الآليات وتؤخر أو تمنع ظهور الأمراض مثل السرطان والسكري وأمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض التنكس العصبي وهشاشة العظام. لذلك ، فإن توضيح الآليات الجزيئية للشيخوخة يمكن أن يوفر نظرة ثاقبة لبيولوجيا الشيخوخة ويقدم أهدافا محتملة لتمديد فترة الصحة والعمر.
على أية حال، الإنسان في الوقت الحاضر يعيش فترة لا تزيد عادة عن 100 عام اذا لم يقتله المرض او حادث سير او حرب او يد طاغية، بينما تعيش الفئران بضعة سنوات، والببغاوات فترة اطول من البشر، والسلاحف الى ما يصل لبضعة قرون، وفي النهاية يتثخن الجلد وتتوهن العضلات ويشيب شعر الرأس فيودع الانسان الحياة في نهاية المطاف، فكما يقول الشاعر:
كل ابن أنثى وان طالت سلامته يوما على آلة الحدباء محمول
ابحاث الشيخوخة
أحد التحديات الرئيسية في أبحاث الشيخوخة هو التمييز بين التغيرات البيولوجية التي تسببها الشيخوخة وتلك التي تسببها الأمراض. الشيخوخة ليست مرضا بحد ذاته ، لكنها عامل الخطر الرئيسي للعديد من الأمراض المزمنة ، مثل مرض الزهايمر وأمراض القلب والأوعية الدموية والسكري والسرطان. ومع ذلك ، فإن بعض الأمراض تؤدي أيضا إلى تسريع عملية الشيخوخة ، مما يؤدي إلى انخفاض الأداء الوظيفي ونوعية الحياة.
تتمثل إحدى طرق دراسة علم الوراثة لشيخوخة الإنسان في إجراء دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) ، والتي يمكن أن تحدد المتغيرات الموروثة المرتبطة بأنماط ظاهرية مختلفة ذات صلة بالشيخوخة ، مثل العمر ، والصحة ، والضعف ، والتدهور المعرفي ، و الأمراض المرتبطة بالعمر. كشفت GWAS عن العديد من المواقع التي تؤثر على سمات الشيخوخة البشرية الرئيسية ، وبعض هذه المواقع مشتركة بين العديد من الأمراض المرتبطة بالعمر ، مما يشير إلى آليات الشيخوخة الشائعة. على سبيل المثال ، ترتبط المتغيرات في جين APOE بكل من مرض الزهايمر وطول العمر. يمكن أن توفر GWAS أيضا رؤى بيولوجية حول المسارات والآليات التي تشارك في الشيخوخة والأمراض.
هناك طريقة أخرى لدراسة جينات الشيخوخة البشرية وهي فحص الطفرات التي تسبب الشيخوخة المتسارعة في المتلازمات syndromes النادرة ، مثل الشيخوخة المبكرة. تتميز هذه المتلازمات بالظهور المبكر للسمات المرتبطة بقصر العمر. غالبا ما تؤثر الطفرات التي تسبب هذه المتلازمات على الجينات المشاركة في صيانة الجينوم واستقراره ، مثل إصلاح الحامض النووي ، وصيانة التيلوميرmaintenance) (telomere ، والتنظيم اللاجيني epigenetic) regulation). هذه الجينات ضرورية للحفاظ على سلامة ووظيفة الخلايا والأنسجة ، ويمكن أن يؤدي اختلالها الوظيفي إلى عدم الاستقرار الجيني ، والشيخوخة الخلوية ، والالتهابات ، والامراض.
تتمثل الطريقة الثالثة لدراسة العوامل الوراثية لشيخوخة الإنسان في التحقيق في التدخلات التي يمكن أن تطيل العمر وصحة حيوانات التجارب المختبرية ، مثل الديدان والذباب والفئران والقرود. تشمل هذه التدخلات تقييد السعرات الحرارية ، والتلاعب الجيني (genetic manipulation) ، والعوامل الدوائية ، والتلاعب البيئي. تستهدف العديد من هذه التدخلات نفس المسارات الجزيئية المتورطة في شيخوخة الإنسان بواسطة GWAS أو متلازمات الشيخوخة المبكرة ، مثل إشارات الأنسولين / IGF-1 ، وإشارات mTOR. يتم حفظ هذه المسارات عبر الأنواع فهي تنظم جوانب مختلفة من التمثيل الغذائي والاستجابة للتوتر والنمو والبقاء.
واحدة من أكثر التدخلات الواعدة التي يمكن أن تطيل العمر والفترة الصحية في الحيوانات هي إزالة الخلايا الشائخة. الخلايا الشائخة هي خلايا فقدت القدرة على الانقسام والتكاثر ، لكنها تستمر في إفراز الجزيئات التي تدمر الخلايا المجاورة وتسبب الالتهاب. تتراكم الخلايا الشائخة مع تقدم العمر وتساهم في الإصابة بأمراض الشيخوخة والضعف. اكتشف الباحثون مركبات يمكن أن تقتل بشكل انتقائي الخلايا الشائخة. لقد ثبت أن عقاقير( Senolytics ) تحسن الوظيفة البدنية والإدراك وعمر الفئران. دخلت أدوية Senolytics) ( أيضا في تجارب بشرية في المراحل المبكرة للشيخوخة التي تمثلها مؤشرات مختلفة ، مثل هشاشة العظام والتليف الرئوي مجهول السبب ومرض الكلى السكري.
من التدخلات الواعدة الأخرى التي يمكن أن تطيل العمر والفترة الصحية في الحيوانات تعديل التغيرات اللاجينية. التغيرات اللاجينية هي التغييرات التي تؤثر على التعبير الجيني دون تغيير تسلسل الحامض النووي ، مثل مثيلة الحامض النووي (DNA methylation)، وتعديل الهيستون ، وتنظيم الحامض النووي الريبي غير المشفر. تتأثر التغيرات فوق الجينية بالعوامل الجينية والبيئية ، ويمكن أن تتوارث عبر الأجيال. يمكن أن تؤثر التغيرات اللاجينية (او فوق الجينية) على جوانب مختلفة من الشيخوخة ، مثل التمايز الخلوي ، ووظيفة الخلايا الجذعية ، والالتهاب ، وقابلية الإصابة بالأمراض. طور الباحثون طرقا لقياس العمر اللاجيني للخلايا والأنسجة بناءً على أنماط مثيلة الحامض النووي. يمكن استخدام العمر اللاجيني كمؤشر حيوي للشيخوخة البيولوجية والتنبؤ بمخاطر الوفاة. وجد الباحثون أيضا طرقا لعكس العمر اللاجيني في الخلايا والحيوانات عن طريق عوامل إعادة البرمجة أو العوامل الدوائية. يمكن لهذه التدخلات استعادة الوظيفة الخلوية وتجديد الأنسجة.
بالإضافة إلى هذه الأساليب ، حدد الباحثون أيضا بعض الجينات التي ترتبط ارتباطا مباشرا بطول العمر عند البشر. تسمى هذه الجينات جينات طول العمر ويوجد حوالي 200 منها ، منها 20 جينا بارزا جدا. ومن أبرز جينات طول العمر IGF-1 و FOXO3A و NF-kB و AMPK و CETP و SIRTUIN1. قد تساعد هذه الجينات في تنظيم الالتهاب والاستجابة المناعية وإزالة السموم والتمثيل الغذائي ووظيفة الخلية والالتهام الذاتي. ومع ذلك ، فإن دور علم الوراثة في طول العمر لازال غير مفهوم جيدا ، وليس كل الأفراد ذوي العمر الطويل الاستثنائي لديهم نفس الاختلافات الجينية. توجد بعض الاختلافات الجينية الشائعة التي قد تؤثر على طول العمر في جينات APOE و FOXO3 و CETP. جين CETP ، على سبيل المثال ، يشارك في تبادل الدهون وله تعدد الأشكال (polymorphism) يسمى (rs5882) الذي يرتبط بعمر أطول ، وانخفاض خطر الإصابة بالخرف ، وبمستويات HDL أعلى. قد تتفاعل جينات طول العمر أيضا مع خيارات نمط الحياة للتأثير على الشيخوخة.
ومن جانب اخر ظهرت حديثا دراسة أجريت عبر تعاون دولي لعلماء من 14 دولة اكدت بأنه لا يمكن إبطاء معدل التقدم في السن وذلك بسبب القيود البيولوجية. تم اختبار فرضية "المعدل الثابت للشيخوخة"، والتي تقول إن كل نوع لديه معدل ثابت نسبيا للشيخوخة من مرحلة البلوغ. تم مقارنة بيانات المواليد والوفيات من البشر والرئيسيات ، ووجدوا أن النمط العام للوفيات كان هو نفسه لدى البشر وباقي الرئيسيات". وهذا يشير إلى أن العوامل البيولوجية ، وليست العوامل البيئية ، تتحكم في نهاية المطاف في طول العمر فمتوسط عمر الإنسان زاد بسبب التقدم الطبي والاجتماعي، وبات الناس يعيشون لفترة أطول، لكن المسار نحو الشيخوخة لم يتغير.
وفي المقابل اظهرت نتائج دراسة اجريت في جامعة اكستر الامريكية أن التخلص من الخلايا العجوزة في الجسم والحد من عددها يمكن أن يزيد من نشاط باقي الخلايا ويحسن من مقاومة الشيخوخة في الجسم. كانت هذه واحدة من الطرق التي استخدمها العلماء لمحاربة آثار الشيخوخة، بالإضافة إلى محاولتهم تحفيز الخلايا الأخرى لزيادة أدائها. وفقا للدراسة المنشورة، اكتشف الباحثون أن عامل كبريتيد الهيدروجين يؤثر على بعض عوامل التوصيل العصبي داخل الخلية، ويجعل الخلايا البشرية القديمة تستعيد نشاطها. لكن المشكلة التي تواجههم هي أن كبريتيد الهيدروجين بكميات كبيرة قد يكون ساما، لذلك يسعون إلى تحديد الجرعة المناسبة. كما وجد كاتب المقالة ان وجود السيرم في غذاء الخلايا المزروعة في الاطباق المختبرية ضروريا لالتصاقها في قعر الطبق وبذلك يحافظ على بقاءها ويزيد من عمرها.
مؤخرا نشرت مجلة الطبيعة بحثا لنتائج واعدة حول التغييرات المرتبطة بالشيخوخة. تشير الورقة البحثية إلى اكتشاف جديد مفاده أن سرعة الاستطالة النسخية (transcriptional elongation)، أو المعدل الذي يتحرك به RNA) polymerase II ( على طول قالب الحامض النووي ، يزداد مع تقدم العمر في خمسة أنواع مختلفة: الديدان الخيطية ، وفاكهة الفاكهة ، والفئران ، والجرذان ، والبشر. يوضح الباحثون أن هذه الزيادة في سرعة الاستطالة تؤثر على تضفير الحامض النووي الريبي RNA splicing)) وتكوين الحامض النووي الريبي الدائري ، والتي يمكن عكسها عن طريق تدخلات إطالة العمر مثل تقييد النظام الغذائي وتقليل إشارات الأنسولين و IGF. علاوة على ذلك ، يوضح المؤلفون أن تقليل سرعة الاستطالة بوسائل وراثية أو دوائية يمكن أن يطيل العمر والفترة الصحية في الذباب والخلايا البشرية.
هذا الاكتشاف مهم لأنه يكشف عن آلية جزيئية أساسية تقوم على تنظيم الشيخوخة والعمر عبر الأنواع (across species). كما يشير إلى أن استطالة النسخ هي هدف محتمل للتدخلات المضادة للشيخوخة التي يمكن أن تحسن الوظيفة الخلوية وتمنع الاصابة بالأمراض المرتبطة بالعمر. توفر الورقة أيضا علامة بيولوجية جديدة للشيخوخة البيولوجية بناءً على سرعة الاستطالة ، والتي يمكن قياسها من خلال تسلسل الحامض النووي الريبي. وهكذا فإن الورقة تزيد من فهمنا لعلم الوراثة وبيولوجيا الشيخوخة وتفتح آفاقا جديدة للبحث.
بعض الطرق الممكنة لمنع الشيخوخة:
- تقييد السعرات الحرارية: يمكن أن يساعد الحد من تناول السعرات الحرارية في إبطاء عملية الشيخوخة.
- التمارين: تحافظ التمارين البدنية المنتظمة على صحة الأنسجة ووظائفها ويعيد التوازن الأيضي.
- مضادات الأكسدة: الأطعمة الغنية بمضادات الأكسدة يمكن أن تساعد في تقليل الإجهاد التأكسدي ومنع الشيخوخة.
- العلاج بالهرمونات: قد تساعد الهرمونات مثل الإستروجين والتستوستيرون و DHEA في منع التدهور المرتبط بالعمر وتعزيز الصحة العامة.
- العلاج الجيني: قد تسمح لنا تقنيات الهندسة الوراثية وتحرير الجينات بتصحيح العيوب المرتبطة بالعمر في الحامض النووي والهياكل الخلوية الأخرى.
- العلاج بالخلايا الجذعية: قد يساعد استخدام الخلايا الجذعية لاستبدال أو إصلاح الأنسجة والأعضاء التالفة في مواجهة آثار الشيخوخة.
- ادوية الشيخوخة (Senolytic drugs): تدمر هذه الادوية الخلايا الشائخة التي تتراكم مع تقدم العمر وتساهم في الإصابة بالأمراض المرتبطة بالشيخوخة.
- تنشيط التيلوميريز: قد يسمح لنا تنشيط انزيم التيلوميريز ، وهو الإنزيم الذي يحافظ على التيلوميرات ، بإطالة عمر الخلية ومنع تقصير التيلومير.
- الميتفورمين: الميتفورمين دواء يستخدم حاليا لعلاج مرض السكري ، ولكنه قد يطيل العمر ويمنع الشيخوخة.
- المركبات المضادة للشيخوخة: هناك العديد من المركبات التي تم تحديدها كعوامل محتملة لمكافحة الشيخوخة ، بما في ذلك ريسفيراترول ، رابامايسين ، ومعززات NAD.
- منع الطفرات الوراثية في عضيات الميتوكوندريا وهي مصادر الطاقة: استنساخ جينات الميتوكوندريا وحشرها في النواة حيث تكون محمية من مصادر استحداث الطفرات.
- ازالة الخلايا غير المرغوب فيها مثل الخلايا الدهنية (خلايا السمنة): تحفيز جهاز المناعة للقضاء عليها.
- التخلص من المواد السمية: تتراكم هذه المواد مع شيخوخة الخلايا حيث يمكنها ان تؤدي الى امراض كالخرف. هذه المواد يمكن تحطيمها بالانزيمات التي يمكن صناعتها من قبل الخلايا الصحيحة.
- تلف الاعضاء: يمكن تبديل الاعضاء التالفة باعضاء جديدة تم تكوينها عن طريق زراعة خلايا الاعضاء او زراعة الخلايا الجذعية.
في الختام ، الشيخوخة هي عملية بيولوجية معقدة تحددها عوامل وراثية وبيئية. يمكن أن توفر العوامل الوراثية لشيخوخة الإنسان نظرة ثاقبة للآليات والمسارات التي تكمن وراء الشيخوخة والمرض ، وتحديد أهداف التدخلات التي يمكن أن تطيل الفترة الصحية والعمر. تتضمن بعض الاكتشافات الحديثة في علم الوراثة للشيخوخة البشرية تحديد المواقع التي تؤثر على سمات الشيخوخة الرئيسية ، ودور صيانة الجينوم واستقراره في الشيخوخة ومتلازمات الشيخوخة المبكرة ، وإمكانية إعادة البرمجة الوراثية للشيخوخة لتأخيرها أو عكسها ، و تحديد جينات طول العمر في البشر. توفر هذه الاكتشافات إمكانيات لتحسين صحة الإنسان واطالة عمره.
* بروفسور في جامعة دبلن
